Dott.ssa Kalapurackal (Bolzano): “I primi due anni di vita sono decisivi per l’esito del trattamento: è in questa fase che la malattia impatta maggiormente sullo sviluppo scheletrico”
Pur essendo una malattia rara, l’acondroplasia rappresenta la forma più frequente di displasia scheletrica, termine che definisce una condizione caratterizzata da un’alterazione della crescita e della funzione del tessuto osteocartilagineo. Tuttavia, misurare l’impatto dell’acondroplasia in centimetri significa raccontare soltanto una parte della patologia. “La bassa statura è la manifestazione più evidente della malattia, ma non la sola: fin dai primi mesi di vita possono comparire altre problematiche che richiedono un monitoraggio multidisciplinare e un’attenta presa in carico”, spiega la dottoressa Mila Ann Kalapurackal, dirigente medico del reparto di Pediatria dell’Ospedale di Bolzano, Servizio Sanitario dell’Alto Adige (SABES).
Negli ultimi anni, una maggiore conoscenza dei meccanismi biologici alla base dell’acondroplasia, insieme alla disponibilità del primo trattamento farmacologico approvato per questa patologia, ha reso sempre più centrale il tema del trattamento precoce. “Se fino a pochi anni fa la gestione della malattia era orientata soprattutto al riconoscimento precoce e al trattamento delle complicanze, oggi l’obiettivo è intervenire il prima possibile sul meccanismo che ne è alla base”, spiega la dott.ssa Kalapurackal.
UN RECETTORE CHE FRENA LA CRESCITA
“L’acondroplasia è una malattia rara, ma non rarissima”, spiega la dottoressa. “La sua incidenza è di circa un caso ogni 25.000 nati vivi”. La patologia è generalmente causata da una mutazione genetica che insorge spontaneamente (de novo), senza che sia ereditata dai genitori. Infatti, alla base dell’acondroplasia vi è un’alterazione del gene FGFR3, che codifica per l’omonimo recettore (Fibroblast Growth Factor Receptor 3, FGFR3) coinvolto nella regolazione della crescita ossea. In condizioni normali, la proteina FGFR3 agisce come un “freno” fisiologico, contribuendo a limitare lo sviluppo delle cartilagini di accrescimento. Nei bambini affetti da acondroplasia, invece, la mutazione rende questo recettore costitutivamente attivo: il segnale di frenata rimane sempre acceso e rallenta l’allungamento e la crescita delle ossa.
“Dal punto di vista clinico si osserva una rizomelia, cioè un accorciamento dei segmenti prossimali degli arti superiori e inferiori, in particolare omero e femore, associata a una testa proporzionalmente più grande rispetto al resto del corpo e ad alcune caratteristiche cranio-facciali, come la prominenza frontale e il ridotto sviluppo della parte centrale del volto”, spiega la dott.ssa Kalapurackal.
UNA MALATTIA CHE NON IMPATTA SOLO SULLO SCHELETRO
“La crescita delle ossa è solo una delle dimensioni cliniche dell’acondroplasia”, ricorda la dottoressa. “Nei primi anni di vita, una delle complicanze più delicate è rappresentata dalla stenosi del forame magno, cioè il restringimento dell’apertura ossea che mette in comunicazione il cranio con il canale vertebrale. Questa condizione può determinare una compressione delle strutture nervose e richiede un attento monitoraggio specialistico. A ciò possono aggiungersi problematiche respiratorie, soprattutto durante il sonno, con russamento e apnee notturne, nonché otiti ricorrenti e ipoacusia: tutte manifestazioni favorite dalle caratteristiche anatomiche tipiche dell’acondroplasia”.
Con il passare degli anni, invece, diventano più frequenti le problematiche a carico della colonna vertebrale. “In età adulta il disturbo più frequente è il dolore alla schiena, spesso legato all’iperlordosi lombare, cioè all’accentuazione della normale curvatura della parte bassa della colonna, o alla stenosi del canale vertebrale lombare, condizione che può causare compressione delle strutture nervose, con conseguenti limitazioni funzionali”, sottolinea la pediatra.
L’IMPORTANZA DI UN TRATTAMENTO PRECOCE
Il sospetto di acondroplasia può emergere già durante la gravidanza, quando l’ecografia evidenzia un accorciamento del femore. Altre volte, tuttavia, la diagnosi viene posta dopo la nascita, sulla base delle caratteristiche cliniche, e confermata dall’analisi genetica.
Una volta riconosciuta la malattia, diventa fondamentale individuare il momento più opportuno per iniziare il trattamento. “L’idea di intervenire precocemente nasce dalla conoscenza della storia naturale della patologia. Infatti, il principale divario di crescita tra i bambini con acondroplasia e la popolazione generale si crea nei primi due anni di vita”, osserva la dott.ssa Kalapurackal. “È proprio per questo che oggi si punta ad avviare tempestivamente la terapia con vosoritide, il primo trattamento farmacologico approvato per l’acondroplasia, che agisce oltrepassando il segnale trasmesso da FGFR3, bloccando la costante attivazione della via di segnalazione a valle del recettore e favorendo, così, lo sviluppo fisiologico delle cartilagini di accrescimento”.
In Europa, vosoritide è approvato a partire dai quattro mesi di età e fino al termine della crescita. Nella pratica clinica, tuttavia, la decisione sul momento di avvio della terapia viene sempre personalizzata. “Ogni caso va valutato accuratamente”, sottolinea la pediatra. “Mi è capitato, ad esempio, di dover posticipare l’inizio del trattamento in un bambino che aveva sviluppato una polmonite: una volta risolta l’infezione, abbiamo potuto somministrare il farmaco in sicurezza, dall’età di sette mesi”.
L’ipotesi che l’avvio precoce della terapia farmacologica possa offrire maggiori benefici nei piccoli pazienti con acondroplasia trova conferma nei principali studi clinici condotti su vosoritide. Nel trial registrativo di Fase III, pubblicato su The Lancet nel 2020, che ha coinvolto 121 bambini con acondroplasia di età compresa tra 5 e 18 anni, il farmaco ha determinato un incremento significativo della velocità di crescita rispetto al placebo, pari a circa 1,6 centimetri all’anno. Lo studio ha inoltre confermato un profilo di sicurezza favorevole del medicinale.
Più recentemente, una ricerca pubblicata nel 2024 su Lancet Child & Adolescent Health ha esteso queste osservazioni ai bambini più piccoli, includendo pazienti tra i 3 e i 59 mesi. Anche in questo caso il trattamento è stato associato a un miglioramento dei parametri di crescita e a una buona tollerabilità del farmaco, rafforzando l’ipotesi che intervenire nei primi mesi possa amplificare i benefici sullo sviluppo staturale.
LA SFIDA DELLA RICERCA: CAPIRE SE LA TERAPIA FARMACOLOGICA POSSA CONTRASTARE LE COMPLICANZE DELLA MALATTIA
L’efficacia di vosoritide nel favorire la crescita dei bambini con acondroplasia è ormai supportata da solide evidenze. Il passo successivo è capire se intervenire precocemente possa influenzare anche le altre manifestazioni della malattia. L’ipotesi è che agire fin dai primi mesi di vita sul meccanismo biologico alla base dell’acondroplasia possa tradursi, nel lungo periodo, non solo in una riduzione del divario di crescita rispetto alla popolazione generale, ma anche in un effetto favorevole su alcune delle complicazioni neurologiche, respiratorie, uditive e muscoloscheletriche che caratterizzano la patologia.
“I segnali sono incoraggianti, ma non abbiamo ancora evidenze definitive”, osserva la dott.ssa Kalapurackal. “A questa domanda potranno rispondere soltanto i dati di follow-up a lungo termine dei prossimi anni. Nel frattempo, però, sappiamo che il tempo rappresenta un fattore importante: quanto prima si riesce a intervenire durante la crescita, tanto maggiori possono essere le opportunità di influenzare favorevolmente il percorso di sviluppo del bambino affetto da acondroplasia”.
