Chemioterapia, immunoterapia e protocolli sperimentali. Il punto con la Dr.ssa Sara Pusceddu, Istituto Tumori Milano
Il territorio delle neoplasie neuroendocrine (NEN) è molto vasto. Si tratta infatti di tumori che possono presentarsi praticamente in qualsiasi parte del corpo, dato che hanno origine dalla degenerazione delle cellule del sistema neuroendocrino diffuso. Quest’ultimo è costituito da cellule che hanno sia caratteristiche tipiche delle cellule endocrine, quelle che producono gli ormoni, sia dei neuroni. Complessivamente, le neoplasie neuroendocrine sono considerate rare, dato che la loro incidenza globale è inferiore a 6 nuovi casi l’anno ogni 100mila abitanti. Fra queste ci sono poi delle forme estremamente rare, i carcinomi neuroendocrini (NEC).
“Il trattamento di prima linea per questo tipo di tumori è rimasto sostanzialmente invariato per quasi 40 anni, e lo standard di cura, anche secondo le linee guida più autorevoli, è ancora oggi la chemioterapia a base di carboplatino o cisplatino abbinato a etoposide”, spiega la Dr.ssa Sara Pusceddu, referente dell’ambulatorio di oncologia medica dedicato alle neoplasie neuroendocrine dell’Istituto Nazionale dei Tumori (INT). “Fortunatamente, però, negli ultimi anni l'interesse scientifico per queste neoplasie sta decisamente aumentando. Sono infatti in corso o in fase di avvio diversi studi clinici”.
COSA SONO I CARCINOMI NEUROENDOCRINI
Le neoplasie neuroendocrine si distinguono in due macro-gruppi: quello dei NET (tumori neuroendocrini) e quello dei NEC. Questi ultimi sono caratterizzati da cellule scarsamente differenziate e, come dicevamo, sono molto più rari dei NET, che invece si distinguono a livello istologico per l’elevata differenziazione delle cellule che li costituiscono. Le forme NEC sono anche quelle con andamento più rapido e, a livello dell’apparato digerente, colpiscono più comunemente il pancreas, il colon e lo stomaco (rispettivamente, con 0,17, 0,12 e 0,11 casi ogni 100mila abitanti all’anno). I sintomi variano molto in base alla sede in cui si sviluppa il tumore e in questo articolo ci concentreremo in particolare sul NEC gastrico.
I sintomi con cui può presentarsi il NEC gastrico, spiega Pusceddu, sono piuttosto aspecifici: “Il paziente può avere dolore o fastidio nella parte superiore dell’addome, difficoltà digestive, perdita dell’appetito, nausea, anemia, stanchezza, perdita di peso. In alcuni casi può anche verificarsi un sanguinamento gastrointestinale. Parliamo quindi di manifestazioni comuni a molte altre patologie, perché una malattia da reflusso gastroesofageo, per esempio, può presentarsi nello stesso modo. Quindi è anche importante non creare allarmismi, e tenere sempre presente che il NEC gastrico è estremamente raro”.
Per quanto riguarda poi la diagnosi, prosegue l’oncologa, è necessario l’esame endoscopico, ossia la gastroscopia con analisi istologica. In questo modo, integrando morfologia e immunoistochimica, è possibile distinguere i NET dai NEC. Un’ultima distinzione istologica è quella fra NEC a grandi cellule e NEC a piccole cellule, che si differenziano principalmente per la morfologia osservata al microscopio. Entrambe sono forme scarsamente differenziate che tendono ad avere un andamento più rapido rispetto ai NET ben differenziati.
L’origine o i fattori di rischio legati all’insorgenza del NEC gastrico al momento non sono noti: “Mentre la gastrite cronica atrofica autoimmune rappresenta il contesto tipico soprattutto dei NET gastrici di tipo 1, nella maggior parte dei casi i NEC gastrici sono sporadici e non è identificabile uno specifico fattore predisponente o una chiara componente ereditaria”, prosegue l’esperta.
TERAPIE IN SPERIMENTAZIONE
Come anticipato, per il NEC gastrico a piccole cellule, e in generale per i cosiddetti microcitomi extra-polmonari, sono in corso o in fase di avvio diversi studi clinici. “Questo tipo di tumore dello stomaco è davvero eccezionalmente raro, ma ha caratteristiche morfologiche simili al microcitoma polmonare, per il quale l’introduzione dell’immunoterapia ha migliorato i risultati terapeutici e modificato lo standard di prima linea”, spiega Pusceddu. “Quindi la domanda che ci stiamo ponendo dal punto di vista della ricerca scientifica è se possiamo trasferire ai microcitomi extra-polmonari il beneficio ottenuto con l’immunoterapia nel carcinoma polmonare a piccole cellule. Ed è da questa domanda che sono partiti gli studi attualmente in corso o previsti per il futuro. Uno di questi, a cui partecipa l’INT insieme a molti altri centri italiani, si chiama DURVASCC ed è uno studio multicentrico di Fase II promosso dal Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica (GOIRC), che prevede l’associazione in prima linea di durvalumab con chemioterapia a base di cisplatino o carboplatino ed etoposide”.
Durvalumab è un anticorpo monoclonale diretto contro una proteina che si chiama PD-L1. Quest’ultima può essere espressa dalle cellule tumorali e da cellule del microambiente tumorale ed è in grado di legarsi al recettore PD-1 presente sui linfociti T. L’interazione fra PD-L1 e PD1 invia un segnale inibitorio al linfocita T, che quindi non attacca le cellule tumorali. In sostanza, è come se il tumore creasse una sorta di “freno” alla risposta immunitaria per non essere attaccato. Durvalumab, legandosi a PD-L1, interrompe questo meccanismo e rimuove il “freno” alla risposta immunitaria, potenziando o ripristinando l’attività antitumorale dei linfociti T.
“È importante dire che per i microcitomi extra-polmonari questa strategia è sperimentale e non rappresenta ancora lo standard terapeutico. Inoltre, al momento per questo studio non abbiamo nessun dato, anche perché siamo ancora in fase di arruolamento dei pazienti”, sottolinea Pusceddu. Quando si parla di patologie così rare, una grossa limitazione per quanto riguarda le nuove sperimentazioni è proprio il numero di pazienti che possono essere inclusi negli studi clinici. “Per avere grandi numeri dobbiamo considerare tutti i microcitomi extra-polmonari insieme. Al momento, cioè, non possiamo fare degli studi ad hoc sui NEC dello stomaco, del colon o della vescica. Ci stiamo quindi concentrando sull’istologia e sulle caratteristiche morfologiche e biologiche che accomunano questi tumori, piuttosto che esclusivamente sulla sede di origine”, racconta l’esperta.
ANTICORPI BISPECIFICI DLL3-CD3: GLI STUDI SONO ANCORA IN FASE PRELIMINARE
Un altro fronte su cui la ricerca si sta concentrando è quello che riguarda i cosiddetti anticorpi bispecifici DLL3-CD3. Si tratta di immunoterapici anche noti come T-cell engager, capaci di legare contemporaneamente la proteina DLL3 espressa dalle cellule tumorali e il recettore CD3 presente invece sui linfociti T. In questo modo, i linfociti T vengono avvicinati alle cellule DLL3-positive e attivati contro di esse.
“Sugli anticorpi bispecifici DLL3-CD3, gli unici dati che abbiamo per quanto riguarda i microcitomi extra-polmonari sono quelli relativi al trial DAREON-7”, spiega Pusceddu. Si tratta di uno studio clinico di Fase I con cui è stata valutata l’associazione in prima linea di chemioterapia a base di carboplatino-etoposide con obrixtamig, un anticorpo bispecifico DLL3-CD3, in pazienti con carcinomi neuroendocrini che esprimono la proteina DLL3. “I dati sono preliminari, anche perché al momento sono stati coinvolti solo 25 pazienti, ma sembrano incoraggianti: il 72% ha ottenuto una risposta obiettiva, con un controllo di malattia nell’88% dei casi”, prosegue.
“Nei prossimi mesi, presso l’INT avremo inoltre a disposizione due nuovi trial clinici che riguardano proprio il target DLL3. Il primo è DAREON-NEC-1, uno studio internazionale di Fase III randomizzato nei pazienti con NEC extra-polmonare avanzato DLL3-positivo, che confronterà obrixtamig associato a carboplatino-etoposide con la sola chemioterapia standard. L’altro trial esplorerà invece una strategia radioligandica diretta contro DLL3”. Con quest’ultimo approccio, una molecola capace di riconoscere DLL3 viene associata a un radionuclide, con l’obiettivo di veicolare selettivamente la radioattività verso le cellule tumorali che esprimono questo bersaglio. Si tratta di una strategia ancora sperimentale.
L’IMPORTANZA DI RIVOLGERSI A CENTRI CON ESPERIENZA
A proposito di ricerca e studi clinici, quando parliamo di tumori eccezionalmente rari come il NEC gastrico a piccole cellule, conclude Pusceddu, è fondamentale tenere in considerazione l’esperienza clinica del team e in generale del centro che prende in carico il paziente: “Spesso si parla dell’importanza della multidisciplinarietà ma ormai questo concetto, almeno in ambito oncologico, è stato assorbito da tutti i centri. Si parla meno, invece, dell’esperienza necessaria quando si ha a che fare con tumori così rari. È grazie all’esperienza clinica, infatti, che si riesce a personalizzare il trattamento. In più, nei centri in cui arriva un elevato numero di pazienti si ha la possibilità di accedere agli studi clinici. Ecco perché è importante che i pazienti vengano presi in carico in strutture con una consolidata esperienza nella gestione clinica, anatomopatologica e nella ricerca clinica di queste neoplasie”.
