Uno studio su sei pazienti descrive la grande variabilità della malattia lisosomiale e indica nell’ipoacusia con ritardo dello sviluppo un segnale precoce da non sottovalutare
Un bambino che non supera lo screening uditivo alla nascita, che indossa gli apparecchi acustici a pochi mesi e, negli anni, sviluppa difficoltà di linguaggio e di apprendimento: dietro a un quadro come questo può esserci anche una malattia ultra-rara, la beta-mannosidosi, che raramente viene sospettata. A descrivere sei nuovi casi è uno studio pubblicato su Molecular Genetics and Metabolism da Madelyn Olivas, Virginia Kimonis e colleghi, secondo cui l’ipoacusia e il ritardo dello sviluppo sono tra gli indicatori diagnostici più precoci.
UNA MALATTIA RARA E POCO CONOSCIUTA
La beta-mannosidosi è una malattia da accumulo lisosomiale a trasmissione autosomica recessiva, causata da varianti del gene MANBA che riducono o azzerano l’attività dell’enzima beta-mannosidasi. Senza questo enzima, i prodotti di degradazione delle glicoproteine si accumulano nelle cellule, in particolare nel cervello. Le manifestazioni descritte comprendono ipoacusia neurosensoriale, ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, crisi epilettiche, angiocheratomi e alterazioni della vista. Non esiste al momento un trattamento specifico e, a differenza dell’alfa-mannosidosi, non è disponibile una terapia enzimatica sostitutiva.
I casi noti sono pochi: gli autori ne avevano raccolti 46 in una precedente revisione e ne indicano 51 con quelli di questo lavoro, tra cui un paziente già descritto in letteratura, di cui viene aggiornato il decorso. Purtroppo, la prevalenza reale resta sconosciuta, i dati sulla malattia sono limitati e le correlazioni genotipo-fenotipo rimangono poco definite.
SEI PAZIENTI, SEI QUADRI DIVERSI
I pazienti hanno età, origini geografiche e varianti genetiche differenti. Il ventaglio clinico va da forme lievi, con perdita dell’udito e difficoltà scolastiche, a quadri moderati con disabilità intellettiva, fino all’adulto di 40 anni che ha perso nel tempo abilità che prima possedeva. Anche le alterazioni del gene sono di tipo diverso: alcune interferiscono con il modo in cui le istruzioni del gene vengono "montate" (varianti di splicing), altre sostituiscono un singolo mattone della proteina (varianti missenso), altre ancora fanno slittare la lettura del gene e portano a una proteina incompleta (varianti frameshift). In alcuni pazienti la stessa variante è presente su entrambe le copie del gene (omozigosi), in altri le due copie portano varianti diverse (eterozigosi composta).
Il legame tra genotipo (quello che è scritto nel DNA) e fenotipo (quello che è visibile) è debole. Due pazienti portano la stessa variante genetica, ma la gravità è stata classificata come moderata nel primo e lieve nella seconda. Di conseguenza, per gli autori il genotipo - da solo - non permette di prevedere la gravità o il decorso.
Lo studio segnala anche una manifestazione non descritta in precedenza: il glaucoma giovanile, con una fossetta del nervo ottico, in un ragazzo con variante omozigote. Un nesso causale con la malattia non è dimostrato e gli autori chiedono ulteriori studi, ma indicano l’opportunità di visite oculistiche di controllo.
L’UDITO COME PRIMO SEGNALE
È qui che la ricerca interessa lo screening neonatale perché, in cinque pazienti su sei, la perdita dell’udito era tra i primi segni. Il paziente 1, oggi di otto anni, non ha superato lo screening uditivo alla nascita. Il potenziale evocato uditivo del tronco encefalico ha mostrato un’ipoacusia neurosensoriale bilaterale da lieve a moderata, e gli apparecchi acustici sono stati prescritti a tre mesi. Le prime tappe motorie sono state raggiunte nei tempi, ma il linguaggio è arrivato in ritardo e a sei e otto anni la valutazione cognitiva ha mostrato un funzionamento intellettivo molto basso. Il paziente 2, un maschio di 40 anni, è stato diagnosticato all'età di 3 anni con ritardo del linguaggio, perdita dell'udito e problemi comportamentali. Nel paziente 4, oggi adolescente, i dubbi sull’udito sono emersi nella prima infanzia. La diagnosi di ipoacusia neurosensoriale bilaterale è arrivata a due anni e gli apparecchi acustici a tre. Il caso del paziente 5, di 12 anni, è stato presentato con perdita dell'udito sensoriale, disabilità intellettiva, glaucoma giovanile. Il paziente 6, 14 anni, ha anch’egli fallito lo screening neonatale. Il suo quadro è più lieve: sviluppo cognitivo nella norma, un episodio compatibile con una crisi epilettica a dieci anni e un successivo elettroencefalogramma normale.
Gli autori osservano che in questi bambini il ritardo del linguaggio veniva attribuito, almeno all’inizio, al deficit uditivo. Approfondimenti genetici e di imaging sono stati richiesti solo più avanti, quando sono comparse anche difficoltà intellettive e comportamentali, spesso intorno all’età prescolare. Nel frattempo, molti bambini avevano raggiunto quasi tutte le tappe dello sviluppo nei primi anni, e in alcuni casi persino in anticipo, un elemento che rende difficile riconoscere la malattia presto.
Nel paziente 4, un primo pannello genetico per l’ipoacusia non aveva dato risposta. Il gene MANBA non era incluso nei pannelli utilizzati inizialmente: la diagnosi è arrivata con un pannello esteso. Da qui la proposta degli autori di inserirlo nei pannelli per l’ipoacusia, così da anticipare l’identificazione.
IN ITALIA
Lo screening uditivo neonatale individua la perdita dell’udito, non ne stabilisce la causa. In Italia è previsto dai livelli essenziali di assistenza: l’articolo 38 del DPCM del 12 gennaio 2017 comprende la diagnosi precoce della sordità congenita, come ricorda l’Istituto Superiore di Sanità nelle raccomandazioni sullo screening neonatale uditivo e visivo, dove si ricorda che il programma era nato nel 1997 in un numero ristretto di neonatologie ed era stato progressivamente esteso a intere Regioni. Per quanto riguarda i numeri, secondo l’Ospedale Bambino Gesù, l’ipoacusia congenita riguarda 1-2 nati ogni 1.000. Il test più usato, le otoemissioni acustiche, restituisce un esito “pass” (udito normale) o “refer” (test non superato); in caso di dubbio vengono fatti ulteriori controlli.
Gli autori raccomandano di considerare la beta-mannosidosi nei bambini con ipoacusia inspiegata e difficoltà dello sviluppo. Lo studio non propone un programma di screening dedicato: parla di screening precoce, di un più ampio ricorso ai test genetici e di maggiore consapevolezza clinica.
DIAGNOSI TARDIVE, PROSPETTIVE E LIMITI
Nelle casistiche precedenti, l’esordio dei sintomi avviene in media intorno ai 2,4 anni e la diagnosi intorno ai 12,8 anni. Per gli autori, questo intervallo spiega perché il numero di casi osservati sia inferiore alle stime teoriche e perché molte persone resterebbero senza diagnosi.
Lo studio presenta alcuni limiti. Innanzitutto, si tratta di sei pazienti, con dati raccolti retrospettivamente da centri diversi e con un’ampiezza di indagini non uniforme: infatti, non tutti hanno eseguito lo stesso esame delle urine o la stessa risonanza. Inoltre, alcune varianti restano di significato incerto e la diagnosi resta meno solida. Gli autori avvertono anche che le stime di prevalenza vanno lette con cautela.
