Dott.ssa Marina Noris (Mario Negri): “Riprodurre la malattia in modelli sperimentali potrebbe permetterci di valutare rapidamente quale farmaco sia più efficace per il singolo paziente”
Uno studio clinico che non raggiunge i risultati sperati non significa necessariamente che il farmaco sperimentato sia inefficace per tutti. A volte, dietro un risultato complessivamente deludente, si nascondono alcuni pazienti per i quali il trattamento riesce a controllare la malattia in maniera sorprendente. Viceversa, una molecola che ha dimostrato una buona efficacia durante le sperimentazioni può rivelarsi poco utile, o addirittura inefficace, per alcuni pazienti. Entrambi questi scenari fanno parte della storia terapeutica della glomerulopatia da C3 (C3G), rara malattia renale caratterizzata da una marcata eterogeneità dei meccanismi biologici che la sostengono.
Dietro la diagnosi di C3G, infatti, possono nascondersi differenti alterazioni del sistema del complemento, che contribuiscono a spiegare la variabilità della risposta a una data terapia tra un paziente e l’altro. “Una complessità che rende sempre più importante non soltanto sviluppare nuovi farmaci, ma anche individuare strumenti capaci di orientare la scelta verso il trattamento più adatto a ciascun paziente”, spiega la dott.ssa Marina Noris, Responsabile del Centro di Genetica Umana dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, presso il Centro Aldo e Cele Daccò di Ranica (Bergamo).
IL “FIUME” DEL COMPLEMENTO
La glomerulopatia da C3 (C3G) è una malattia rara in cui il sistema del complemento, una complessa rete di proteine normalmente deputata alla difesa dell’organismo, finisce per contribuire al danneggiamento dei reni. L’espressione “cascata del complemento” richiama proprio l’immagine dell’acqua che scorre ed è particolarmente efficace per descrivere la fitta rete di reazioni tra proteine che si attivano in sequenza attraverso percorsi differenti, ma che convergono verso una fase terminale comune. “Possiamo paragonare questo complesso sistema di difesa al delta di un fiume - osserva la dott.ssa Marina Noris - con un corso principale che si ramifica in numerosi canali prima di raggiungere il mare”.
Quando i meccanismi che regolano la via alternativa del complemento - uno dei tre bracci principali del ‘fiume’ - non funzionano correttamente, si verifica un’attivazione eccessiva del sistema che favorisce l’accumulo dannoso di frammenti della proteina C3 nei glomeruli, le minuscole strutture renali che filtrano il sangue. “È proprio la presenza predominante di questi depositi a caratterizzare la malattia - sottolinea la ricercatrice - e a distinguerla dalla glomerulonefrite membranoproliferativa da immunocomplessi (IC-MPGN), in cui invece coesistono accumuli glomerulari di proteine del complemento e di immunoglobuline. Due forme istologiche apparentemente diverse ma che spesso rappresentano fasi dinamiche della stessa patologia”.
Il danno che deriva da questo accumulo glomerulare può compromettere progressivamente la funzione renale, talvolta anche in maniera estremamente grave e rapida.
Per molti anni, il trattamento della C3G si è basato principalmente su misure nefroprotettive, come i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, e sull’impiego di corticosteroidi e immunosoppressori, che tuttavia hanno dimostrato un’efficacia limitata. Successivamente, sono stati utilizzati anche alcuni inibitori del complemento, tra cui eculizumab, diretto contro la proteina C5, coinvolta nella fase terminale della cascata. I risultati ottenuti, tuttavia, sono stati eterogenei e per molti pazienti il trattamento non si è dimostrato sufficiente a controllare la malattia.
Lo scenario è cambiato con lo sviluppo di inibitori capaci di agire più a monte della cascata del complemento. Tra questi figura iptacopan, inibitore orale del fattore B del complemento, che da marzo del 2026 è rimborsabile in Italia per il trattamento degli adulti con C3G, e pegcetacoplan, recentemente approvato in Europa per pazienti adulti e adolescenti, dai 12 anni di età in su, affetti da C3G o da IC-MPGN primaria.
“Questi farmaci hanno rappresentato un traguardo incredibile nella terapia della malattia”, sottolinea la dott.ssa Noris. “La possibilità di intervenire sui meccanismi che sostengono il danno renale, infatti, ha aperto prospettive fino a pochi anni fa impensabili. Rimane però una questione fondamentale: anche con le molecole di ultima generazione, può capitare che non tutti i pazienti rispondano allo stesso modo al trattamento”.
UNA MALATTIA, MECCANISMI DIVERSI
Bloccare il corso principale di un fiume non significa necessariamente arrestare completamente l’acqua. “Se costruiamo una diga lungo il ramo più grande di un delta, l’acqua può riversarsi nei canali secondari, alimentandoli e facendoli ingrossare”, spiega la dott.ssa Noris. “Qualcosa di simile può accadere anche nel sistema del complemento: in alcuni pazienti, nonostante il blocco farmacologico di una delle vie principali, possono persistere meccanismi di attivazione capaci di raggiungere la fase terminale della cascata”.
Questo potrebbe spiegare, almeno in parte, la variabilità di risposta al trattamento che si verifica nella C3G. Un altro motivo, strettamente concatenato al precedente, risiede nella grande eterogeneità biologica della malattia. Sebbene il denominatore comune sia l’alterazione del complemento, i meccanismi che ne determinano l’attivazione possono essere differenti. In alcuni pazienti intervengono varianti genetiche che interessano proteine coinvolte nella regolazione della cascata; in altri sono presenti particolari autoanticorpi, detti fattori nefritici, capaci di mantenerne attiva la via alternativa. In altri casi ancora, la causa della disregolazione non è ancora stata identificata.
Anche la sede in cui si manifesta l’attivazione del complemento può variare: in alcuni pazienti è particolarmente evidente nel sangue, mentre in altri si concentra prevalentemente a livello renale, senza necessariamente provocare una riduzione della concentrazione circolante di C3. “Queste differenze aiutano a comprendere perché la classificazione della C3G basata sulle caratteristiche istologiche osservate attraverso la biopsia renale, pur essendo indispensabile per la diagnosi, non sia sufficiente a descrivere tutti i meccanismi responsabili della malattia”, spiega la dott.ssa Noris.
“Proprio per superare questo limite - spiega la ricercatrice - un nostro recente studio ha integrato informazioni cliniche, istologiche, genetiche e biochimiche relative a 295 pazienti con C3G o IC-MPGN, individuando cinque distinti profili di malattia. Stiamo cercando di capire se l’appartenenza a un determinato profilo possa in qualche modo predire la risposta al trattamento. Per il momento, tuttavia, i pazienti per i quali sono disponibili tutte le informazioni necessarie ad avviare un confronto sono ancora troppo pochi per trarre conclusioni. Le ipotesi che abbiamo formulato dovranno quindi essere confermate attraverso ulteriori studi”.
UN MODELLO DI C3G PER VALUTARE LA RISPOSTA AI FARMACI
A completamento del lavoro sui profili biologici dei pazienti, i ricercatori dell’IRCCS Mario Negri di Bergamo stanno seguendo anche un’altra strada, particolarmente innovativa: riprodurre in laboratorio alcuni effetti della C3G sulle cellule renali, per osservare direttamente l’azione dei diversi farmaci. Al centro di queste ricerche ci sono i podociti, cellule specializzate che rivestono la superficie esterna dei capillari glomerulari e che contribuiscono a formare la barriera di filtrazione del rene. Attraverso sottili prolungamenti cellulari, i podociti partecipano al controllo del passaggio delle sostanze dal sangue alle urine, impedendo normalmente la perdita di quantità significative di proteine.
“Utilizziamo una linea cellulare di podociti umani, che esponiamo al siero dei pazienti”, racconta la dott.ssa Noris. “Quello che osserviamo normalmente è che il siero, prima del trattamento, provoca un deposito di proteine del complemento sulla superficie dei podociti e ne altera la struttura. Dopo il trattamento, se il farmaco funziona, questi depositi non si formano più e il podocita riesce a mantenere la conformazione funzionale”.
Il principio è relativamente semplice e le sue possibili applicazioni sono estremamente interessanti. “Se il paziente non è stato ancora trattato, aggiungiamo direttamente il farmaco nella piastra in cui si trovano le cellule insieme al suo siero, per vedere se riesce a impedire le alterazioni dei podociti”, prosegue la ricercatrice. “Se invece il paziente è già in trattamento, possiamo confrontare gli effetti del siero raccolto prima e dopo la terapia”. Quando l’alterazione persiste, i ricercatori possono sperimentare concentrazioni differenti del farmaco oppure provare altre molecole, anche in combinazione, verificando quali condizioni riescano a contrastare più efficacemente la deposizione dannosa di proteine del complemento.
“Questi modelli sperimentali, che noi chiamiamo “bioreattori”, consentono di studiare la malattia e l’azione dei diversi trattamenti in un ambiente controllato, senza dover sperimentare ogni diversa ipotesi direttamente sul paziente”, sottolinea la dott.ssa Noris. “Idealmente, i bioreattori potrebbero fornirci indicazioni precoci sull’efficacia di un farmaco, senza attendere i mesi necessari per valutare pienamente gli effetti della terapia attraverso i parametri clinici del paziente”, dichiara. “Tuttavia, si tratta ancora di un approccio sperimentale: prima di poter utilizzare questi risultati per orientare le decisioni terapeutiche sarà necessario dimostrare che le risposte osservate in laboratorio siano effettivamente predittive di ciò che accade nei pazienti. I primi risultati sono comunque promettenti”.
A dimostrare il valore di questo approccio è anche l’esperienza concreta vissuta con danicopan, un inibitore del fattore D del complemento, già impiegato per il trattamento di un’altra patologia rara, l’emoglobinuria parossistica notturna (EPN). Lo studio di Fase II condotto su pazienti affetti da C3G non aveva dato i risultati sperati: nella maggior parte di loro l’uso di danicopan non aveva prodotto benefici apprezzabili. Ma non in tutti: cinque dei 22 individui arruolati nello studio avevano mostrato una risposta positiva alla terapia. Tra questi, due pazienti seguiti dall’Istituto Mario Negri: uno aveva raggiunto la remissione completa, mentre l’altro aveva ottenuto una risposta parziale. “Le indagini di laboratorio hanno dimostrato che, in entrambi i casi, il farmaco era in grado di controllare efficacemente l’attivazione del complemento, contribuendo a sostenere la prosecuzione della terapia”, spiega la ricercatrice. “Al momento questi pazienti stanno ancora assumendo danicopan, nonostante l’esito complessivamente sfavorevole dello studio”.
L’esempio mette in luce un problema cruciale nella ricerca sulle malattie rare: un farmaco che non dimostra un’efficacia sufficiente in un’ampia popolazione di pazienti può comunque risultare particolarmente utile per un piccolo sottogruppo di individui. “Riconoscere questi pazienti, anziché considerarli semplicemente eccezioni, potrebbe consentire di recuperare opportunità terapeutiche che altrimenti rischierebbero di andare perdute”, sottolinea Noris.
GUARDARE ANCHE AL FUTURO: NUOVE POTENZIALI STRATEGIE TERAPEUTICHE
La ricerca sulla C3G non si limita ad approfondire l’efficacia dei farmaci già disponibili. Nei laboratori del Centro di Genetica Umana di Bergamo vengono studiati anche composti ancora in fase di sviluppo, con l’obiettivo di individuare strategie capaci di intervenire su meccanismi differenti della cascata del complemento. “Come nel delta di un fiume, anche nel sistema del complemento esistono numerose ramificazioni e punti di convergenza sui quali è possibile intervenire”, osserva la dott.ssa Noris. “La complessa rete di proteine del complemento offre tantissimi bersagli farmacologici, ciascuno dei quali potrebbe rivelarsi particolarmente efficace per determinati pazienti”.
Tra le strategie terapeutiche in studio c’è la somministrazione di fattore H ricombinante. “Si tratta di una proteina normalmente presente nell’organismo, fondamentale per regolare l’attivazione della via alternativa del complemento”, spiega la ricercatrice. “In alcune forme di C3G, alterazioni genetiche o meccanismi acquisiti possono comprometterne la funzione, favorendo l’attivazione incontrollata del sistema. L’idea alla base del trattamento con fattore H ricombinante è quindi diversa da quella degli inibitori tradizionali: anziché bloccare direttamente una componente della cascata, si cerca di rafforzarne i meccanismi fisiologici di regolazione”. Si tratta di un approccio particolarmente interessante, anche perché l’inibizione del complemento può aumentare la suscettibilità a determinate infezioni, rendendo necessarie particolari precauzioni e vaccinazioni preventive. Rafforzando i naturali meccanismi di regolazione del complemento, invece, si può ipotizzare di controllare la malattia senza intaccare le normali funzioni di difesa dell’organismo.
“Tra le altre molecole che stiamo testando ci sono alcuni inibitori che agiscono sulla via classica del complemento, anch’essa coinvolta in alcuni pazienti affetti da C3G”, spiega la dott.ssa Noris. “Ma i composti su cui stiamo lavorando sono davvero molti, e intervengono su bersagli differenti”.
L’obiettivo che accomuna queste ricerche è arrivare a una medicina sempre più personalizzata, nella quale la scelta del trattamento non dipenda soltanto dal nome della malattia, ma anche dai meccanismi biologici che la sostengono nel singolo paziente. La caratterizzazione genetica, lo studio degli autoanticorpi, l’analisi del complemento e i nuovi modelli cellulari potrebbero diventare strumenti complementari per comprendere perché una terapia funzioni in alcuni casi e non in altri, individuando nuove possibilità anche per chi oggi ottiene benefici insufficienti. È una prospettiva che richiede ancora tempo e ulteriori conferme sperimentali, ma che nasce da un cambiamento fondamentale nel modo di affrontare la C3G: non considerarla più soltanto come un’unica malattia da trattare con un approccio uniforme, bensì come un insieme di condizioni patologiche. “In poche parole, ogni singolo paziente che non risponde a un farmaco, per noi, apre un nuovo progetto di ricerca”, conclude la dott.ssa Noris.
