Definire criteri omogenei per riconoscere la malattia e garantire ai pazienti un percorso di cura multidisciplinare: queste le priorità emerse dall’evento “Decode Alpha”
Quando la partita è complessa, giocare di squadra può fare la differenza. È la metafora sportiva al centro di “Vite in campo”, il docufilm, dedicato anche alle storie dei pazienti con malattie rare, che ha introdotto l’evento “Decode Alpha: dal segnale clinico alla decisione condivisa sull’Alfa-Mannosidosi”, promosso da Rare Diseases Chiesi Italia lo scorso 13 ottobre a Roma.
Il richiamo al gioco di squadra è stato poi il filo conduttore dell’intero incontro: la collaborazione tra specialisti è fondamentale per “decodificare” i segnali dell’alfa-mannosidosi, una patologia ultra-rara la cui diagnosi può richiedere anni, persino decenni. Riconoscerla è particolarmente difficile nelle forme a esordio tardivo, quando i sintomi coinvolgono organi e apparati diversi e rischiano di essere valutati separatamente. La sfida è quindi riunire le competenze in un’unica rete multidisciplinare: ogni specialista può aggiungere il proprio tassello e contribuire a modificare l’esito della partita.
UNA MALATTIA RARA SOTTO-DIAGNOSTICATA
L’alfa-mannosidosi è una malattia da accumulo lisosomiale causata da varianti del gene MAN2B1 che compromettono la funzione dell’enzima alfa-mannosidasi, necessario a degradare alcuni zuccheri complessi: questi, accumulandosi nelle cellule, possono danneggiare progressivamente diversi tessuti e organi.
È una patologia ultra-rara, con una prevalenza stimata tra 1 caso ogni 250.000 e 1 ogni milione di persone, probabilmente sottodiagnosticata soprattutto nelle forme meno evidenti. Tradizionalmente si distinguono tre forme – lieve, moderata e grave – che rappresentano però un continuum clinico, con manifestazioni ed evoluzioni variabili. I casi più gravi possono essere identificati già nell’infanzia, in presenza di ipoacusia, alterazioni scheletriche, disturbi del neurosviluppo o infezioni ricorrenti. Le forme lievi, invece, possono manifestarsi più tardivamente, anche dopo i dieci anni, con sintomi più difficili da riconoscere.
Per l’alfa-mannosidosi sono disponibili opzioni terapeutiche; una diagnosi tempestiva è quindi importante per valutare precocemente il percorso più appropriato per il singolo paziente.
IL ‘PUZZLE’ DIAGNOSTICO
Il problema principale è che l’alfa-mannosidosi non si manifesta sempre allo stesso modo: i suoi sintomi riguardano diversi organi e apparati e possono ricordare quelli di altre malattie da accumulo lisosomiale, come le mucopolisaccaridosi.
A volte, arrivare alla diagnosi significa dover ricomporre un puzzle senza un’immagine di riferimento: anzi, spesso non si sa nemmeno se i pezzi appartengano tutti alla stessa scatola. Ogni specialista può riconoscere un tassello importante. L’audiologo può concentrarsi sulla perdita dell’udito, l’immunologo sulle infezioni ricorrenti, il neurologo sulle difficoltà motorie e l’ortopedico sulle alterazioni scheletriche. Il rischio, però, è che ciascuno valuti una manifestazione specifica della malattia senza considerare il quadro clinico nel suo insieme, ritardando la diagnosi di alfa-mannosidosi anche di anni, o addirittura decenni.
Uno studio del 2025, condotto su 25 pazienti, ha riscontrato un ritardo diagnostico medio di circa 27 anni per le forme lievi e di 20 anni per quelle moderate o gravi. Dietro questi numeri ci sono le storie di vita dei pazienti, alcune delle quali sono state presentate durante l’incontro: storie che sottolineano le difficoltà che queste persone si trovano spesso a dover affrontare prima che la loro malattia sia correttamente identificata.
I TASSELLI DA METTERE INSIEME
Se per i medici la sfida è ricomporre il puzzle dell’alfa-mannosidosi, per alcuni pazienti arrivare alla diagnosi rappresenta un percorso lungo e complesso: una successione di visite ed esami, in cui i sintomi, anche quando considerati nel loro insieme, possono delineare un quadro sfumato e compatibile con diverse patologie.
Uno dei primi indizi può emergere dall’audiologia: la riduzione della capacità uditiva è una manifestazione caratteristica dell’alfa-mannosidosi e può comparire precocemente. Sono in fase di sviluppo progetti mirati per bambini con ipoacusia di origine sconosciuta, soprattutto quando sono presenti anche sintomi neurologici, alterazioni scheletriche o altri segni suggestivi di una malattia genetica.
Le persone con alfa-mannosidosi possono inoltre presentare infezioni ricorrenti delle alte vie respiratorie e polmoniti, talvolta associate ad alterazioni della risposta immunitaria. Queste manifestazioni spesso ricordano quelle delle immunodeficienze, ma la presenza concomitante di disturbi uditivi o scheletrici può orientare verso una diagnosi diversa.
Sul piano neurologico, l’atassia – la difficoltà a coordinare i movimenti e a mantenere l’equilibrio – può comparire già nell’infanzia. Se accompagnata da altre manifestazioni, contribuisce a rafforzare il sospetto clinico di alfa-mannosidosi. Anche l’ortopedico può individuare segnali precoci: il coinvolgimento scheletrico, osservato nel 90% dei pazienti, può infatti iniziare durante lo sviluppo fetale ed essere presente già alla nascita.
A mettere insieme questi tasselli può contribuire il medico internista, coordinando il percorso assistenziale. La diagnosi, infatti, non conclude il lavoro. La possibilità di un trattamento rende ancora più importante garantire ai pazienti un follow-up adeguato e continuo nel tempo, con controlli multidisciplinari personalizzati.
SCREENING PRECOCE PER ANTICIPARE IL SOSPETTO
La rete di clinici e specialisti permette di collegare sintomi dell’alfa-mannosidosi già presenti, ma lo screening è fondamentale per individuare la malattia prima che le sue manifestazioni siano evidenti. Il dosaggio degli oligosaccaridi nelle urine può orientare il sospetto, ma non è sufficiente a confermare la diagnosi. Nei bambini sotto l’anno di età, inoltre, questo test può risultare meno attendibile: l’alimentazione prevalentemente a base di latte, infatti, apporta oligosaccaridi che possono contribuire ad aumentare i livelli rilevati.
Tra gli approcci in fase di studio c’è il dosaggio dell’attività dell’enzima alfa-mannosidasi su una goccia di sangue essiccato, raccolta su carta assorbente e trasportabile a temperatura ambiente.
Anche l’analisi genetica può contribuire alla diagnosi. Il sequenziamento dell’esoma, che esamina le regioni del DNA contenenti le istruzioni per produrre proteine, permette di cercare varianti in numerosi geni contemporaneamente, e può risultare utile quando si sospettano più condizioni genetiche.
Sul fronte dello screening neonatale, il tema si inserisce nel più ampio dibattito sull’ampliamento delle patologie ricercate alla nascita. Dal 30 ottobre 2026, lo screening neonatale esteso (SNE) include 9 malattie rare in più rispetto al passato, tra cui alcune patologie metaboliche, ma non l’alfa-mannosidosi. L’eventuale inserimento di questa condizione nello SNE richiederà una valutazione della validità e fattibilità dei test diagnostici.
REGOLE CONDIVISE PER MIGLIORARE LA DIAGNOSI
Il messaggio principale emerso dall’incontro “Decode Alpha” è che servono criteri condivisi per riconoscere i segnali dell’alfa-mannosidosi, algoritmi che aiutino a individuare i pazienti da sottoporre agli accertamenti e una rete capace di mettere in comunicazione specialisti ospedalieri, centri di riferimento e medici del territorio. Questi ultimi, spesso tra i primi a entrare in contatto con il paziente, devono poter riconoscere i campanelli d’allarme della malattia e sapere quando indirizzarlo verso ulteriori approfondimenti. Nell’alfa-mannosidosi, una diagnosi tempestiva significa offrire ai pazienti la possibilità di accedere prima alla terapia e a una presa in carico adeguata.
